Preston se dlouhodobě potýkal s ledvinovými problémy a v roce 2002 podstoupil transplantaci ledviny. Orgán však přestal fungovat a hudebník byl od té doby trvale na dialýze. Od listopadu pak byl v kómatu. V sobotu se jeho stav zhoršil, takže musel být převezen do nemocnice v arizonském Scottsdale, kde v úterý 6. 6. 2006 skonal ve věku 59. let.
O Billy Prestonovi se mluvilo taky jako o pátém Beatlovi. Singl Get back byl dokonce označen jako Beatles with Billy Preston (více ZDE). Dále spolupracoval taky s Rolling Stones nebo třeba pro Joa Cockera napsal baladu You Are So
Beautiful.